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Ginecomastia

Recebemos várias perguntas de rapazes com dúvidas e às, vezes, com medo de poderem estar com alguma doença. Algumas das perguntas foram assim:

Pode ser estranho, mas sou um rapaz e agora tenho andado com uma dor na mama esquerda… Tenho 12 anos… a mama está meia encaroçada… (” (comentário anônimo, sob o post Dor no Seio)

Esses dias eu estava em casa e apareceu um caroço no meu peito direito. Quando o toco, dói. No esquerdo, não doi nada e nem tem caroço. Fiquei assustado com isso, gostaria de receber resposta. É para tirar isso ou é a puberdade começando? Falou!” (L., sob o post Ectasia Ductal de Mama)

Tenho um caroço no mamilo esquerdo, fico com medo que pode ser câncer, tenho 15 anos. Pode aconteçer isso na minha idade?” (J., sob o post Câncer de Mama em Homem)

Os nomes foram ocultos para que os meninos que nos perguntam tenham sua identidade preservada. Para esses meninos e para todos os que tiverem dúvidas nós escrevemos esse post.

Para fins de clareza, vamos chamar de mama aquela região que corresponde à aréola, à papila e aos tecidos que estão sob eles, da superfície da pele até o músculo do peito. Dentro desse envelope de pele, músculo e gordura subcutânea existe uma glândula mamária rudimentar, desde o nascimento. Nas mulheres, essa glândula rudimentar permance em latência até o início da produção de hormônios sexuais e da puberdade. Os estágios de desenvolvimento da mama feminina vão desde o chamado broto mamário, que aparece como uma simples elevação da aréola com pequena projeção da papila, até a mama adulta totalmente formada da mulher jovem.

Os homens também nascem com mamas rudimentares, não desenvolvidas. Curiosamente, em alguns meninos recém nascidos, os hormônios femininos de origem materna podem fazer com que esse rudimento seja mais exubernate e se pareça com um broto mamário. Em alguns casos, pode inclusive haver excreção de uma pequena quantidade de secreção pela papila – o chamado leite de bruxa. Quando os hormônios sexuais femininos provenientes da mãe são metabolizados, a mama pára de receber estímuo e involui. Assim, tanto meninos e meninas passam a infância com as mamas sem desenvolvimento, em fase de latência.

Durante a puberdade feminina, como já vimos, a mama sofre a influência dos hormônios sexuais femininos (estrógeno e progesterona, entre outros) e inicia seu desenvolvimento. Nos meninos, que produzem hormônios sexuais masculinos, um processo parecido pode acontecer. Os rudimentos de mama, podem se desenvolver após conversão periférica de hormônios masculinos em hormônios femininos pela 17-alfa-hidroxi-redutase. Essa enzima é presente especialmente no tecido adiposo, ou seja, na gordura. Quando há conversão periférica de hormônios sexuais masculinos em hormônios femininos, e sensibilidade do tecido mamário, pode haver um pequeno desenvolvimento da mama masculina. A esse desenvolvimento da mama masculina, semelhante à mama feminina, que chamamos de ginecomastia.

Dependendo do biotipo do rapaz, as mamas podem ficar mais ou menos aparentes, ou até mesmo não aparecerem. A frequência real da ginecomastia na população saudável não é conhecida no Brasil. Dependendo do critério usado para definir o que é ginecomastia, ela pode variar. Assim, em estudo feito nos Estados Unidos com rapazes alistados no Exército, a ginecomastia foi definida como a existência de tecido mamário detectado por ultrassonografia em tamanho maior do que 10 milímetros sob a aréola. Seguindo esse critério, aproximadamente 50% dos indivíduos estudados tiveram ginecomastia.

Quando apenas o critério clínico é utilizado – ou seja, quando o homem jovem ou adulto procura o médico para consulta por desconforto com a aparência do peito – ainda assim a ginecomastia é comum. Estima se que uma média de 10% dos homens adultos tenha ginecomastia, e que , durante a puberadade, até 20% dos meninos podem apresentar essa condição. A maior parte dessas pessoas convive sem problemas com os amigos e com a família e não tem disfunção social por isso.

A ginecomastia não é uma doença. Na maior parte das vezes, ela representa uma particularidade do desenvolvimento do homem, que pode ou não persistir além da puberdade. Além disso, ela pode aparecer após a puberdade, em homens adultos. Especialmente nesses casos, ela pode estar associada a fatores sistêmicos. Dentre alguns fatores sistêmicos que podem desencadear a ginecomastia estão algumas doenças renais, hepáticas, tireoideas e das adrenais. A adminsitração de medicação ou de hormônios também se associa a ginecomastia, e deve sempre ser investigada. Raramente, a ginecomastia pode ser resultado de tumor produtor de hormônios esteróides.

A consulta com o mastologista vale a pena para esclarecer dúvidas e para definir se a ginecomastia está apenas associada ao desenvolvimento normal ou se é resultado de alteração de saúde. O mastologista é o profissional que pode investigar a origem do desenvolvimento da mama com os métodos adequados.

O tratamento da ginecomastia é cirúrgico. A cirurgia consiste na remoção do tecido mamário sob a aréola, e na reconstrução da aréola. Normalmente, o paciente pode retornar às atividades usuais em um mês.

Fulvestrant

O fulvestrant (Faslodex (R) ) é um regulador seletivo do receptor de estrogênio. Suas propriedades são diferentes das propriedades do tamoxifeno e de seus análogos. O fulvestrant forma um compelxo com o receptor de estrogênio, impedindo-o de se dimerizar, de ativar seus coativadores e até mesmo de localizar-se no núcleo celular. O complexo receptor-fulvestrant é rapidamente degradado, resultando da diminuição do receptor na célula. Como resultado desses efeitos, a duplicação celular dependente de estrogênio cessa.

Estudos clínicos: Um estudo clínico mostrou que pacientes metastáticas, com RE+ têm benefício com o uso do fulvestrant quando o tumor tornava-se refratário ao tamoxifeno. Quando comparado ao anastrozol em pacientes metastáticas que já haviam utilizado tamoxifeno, o fulvestrant mostra-se semelhante.

Índice de Van Nuys

O Índice Prognóstico de Van Nuys foi desenvolvido com o objetivo de auxiliar na escolha do tratamento apropriado para as pacientes com carcinoma ductal in situ da mama. O carcinoma ductal in situ, como podemos lembrar, é uma lesão pré-maligna da mama e que confere um risco de oito a dez vezes para as pacientes portadoras de desenvolverem um carcinoma invasor.

No tratamento do carcinoma ductal in situ, podem ser feitas a mastectomia simples e a quadrantectomia de mama, também chamada de cirurgia conservadora da mama. Quando o tratamento é feito com cirurgia conservadora, a radioterapia adjuvante na mama restante é indicada com a finalidade de reduzir a recorrência local do carcinoma in situ e de sua forma invasora.

O Índice de Van Nuys tenta estratificar as pacientes portadoras da doença em grupos de diferente risco de recidiva, com base nas características do tumor e nas margens pós-operatórias. Recentemente, o índice foi revisado, e a idade da paciente também passou a ser determinante no cálculo do risco de recidiva. Após a classificação da paciente em um dos grupos prognósticos definidos pelo autor, o grupo que desenvolveu a ferramenta sugere o uso da quadrantectomia sem radioterapia, da quadrantectomia associada a radioterapia ou da mastectomia simples.

Os critérios de avaliação do Índice Prognóstico de Van Nuys são os seguntes:

  • tamanho do tumor
  • grau de diferenciação do tumor
  • tamanho da margem cirúrgica mais próxima
  • idade da paciente

A cada um dos critérios é associado um escore que vai de 1 a 3, da segunte forma:

  • tamanho do tumor
    • igual ou menor do que 1,5cm: escore 1.
    • maior do que 1,5cm e menor do que 4,0cm: escore 2.
    • maior do que 4,0cm: escore 3.
  • grau de diferenciação do tumor
    • histologia tipo sólido, micropapilar ou cribiforme, com padrão baixo padrão nuclear, sem necrose: escore 1.
    • histologia micropapilar, sólido ou cribiforme, com grau nuclear intermediário, sem necrose ou  mínimo grau de necrose: escore 2
    • tumores pouco diferenciados, com necrose extensa padrão comedo: escore 3.
  • menor margem de ressecção
    • margem > 10mm: 1
    • margem entre 1 – 9 mm: 2
    • margem < 1mm: 3
  • idade da paciente
    • > 60: 1
    • 40 – 60: 2
    • < 40: 3

Pacientes cujo escore é de 4 a 6 têm bom prognóstico, e os autores do Índice sugerem que sejam tratadas com excisão apenas. O grupo de pacientes com escores 7 a 9 é o de risco intermediário de recorrência, e os autores sugerem o uso de cirurgia conservadora e radioterapia adjuvante. O grupo com escore 10 a 12 é o de alto risco de reidiva, para o qual os autores sugerem mastectomia.

Referência: 24.

Efeito da Radioterapia após Mastectomia

A mastectomia é a técnica cirúrgica na qual toda o tecido mamário é removido. Dependendo do tamanho do tumor, ela é complementada por radioterapia, aplicada sobre o tórax, na área correspondente à mama.

O estudo mais abrangente sobre radioterapia após mastectomia é o EBCT Collaborative Group Overview. Nele foram incluídos os resultados de 40 de um total de 45 ensaios clínicos randomizados sobre radioterapia e tratamento de câncer de mama. O total de pacientes estudadas foi superior a 20.000 mulheres.

A redução do número de recorrências no tórax após 20 anos de tratamento foi de 2/3; de 30,1% para 10,4%. Também houve redução do número de recorrências para qualquer local após 20 anos, com diferença absoluta de 7,4%. A diferença de sobrevida foi marginal, em favor para as mulheres tratadas com radioterapia, da ordem de 3,9% ao ano (P=0,06). A principal crítica ao EBCT é a inexistência de terapias sistêmicas efetivas e de megavoltagem na época de randomização.

Os trials DBCG 82b e BCCA randomizaram mulheres de alto risco para receberem radioterapia após mastectomia e CMF. As pacientes foram consideradas de alto risco se tivessem axila positiva, ou no DBCG invasão de pele, de fáscia peitoral ou tumores T3.

Com 10 anos de seguimento, no DBCG o risco de recorrência foi reduzido de 32% para 9% (P=0,001). A sobrevida livre de doença nos braços controle e radioterapia foi de 34% e 48%, respectivamente (P<0,001) e a sobrevida global foi de 45% e 54% (P<0,001). A análise de subgrupos mostrou benefício independente do número de linfonodos removidos, do número de linfonodos positivos, do tamanho do tumor e do grau histopatológico. Em relação ao tipo histológico, as pacientes que tinham carcinoma ductal foram as que mais se beneficiaram. A análise multivariada demonstrou uma redução de risco de 41% de qualquer recorrência ou morte e redução de 29% de morte por qualquer causa.

Com 15 anos de seguimento, o BCCA teve resultados similares ao DBCG. O risoc de recorrência com o tórax como primeiro local, sem falha sistêmica, diminuiu após radioterapia, e a sobrevida livre de doença e sobrevida específica de câncer de mama melhoraram, de 33% para 50% (P=0,007) e 47% para 57% (P=0,05). Nova atualização mostra uma diferença de 9% entre os braços em favor da radioterapia.

Novamente, as críticas ao trabalho concentram-se no esquema quimioterápico utilizado (CMF), sem antraciclina, que tem desempenho inferior. Essa crítica repete aquela feita ao EBCT e considera que os resultados negativos desse trabalho não foram incluídos, o que favoreceria a radioterapia após mastectomia.

Nova metanálise foi conduzida então, para inclusão de todas as pacientes submetidas a mastectomia e quimioterapia. Os resultados demonstraram uma redução de risco de recorrência local para as pacientes randomizadas para radioterapia (OR 0,25, p<0,000001), e redução para o risco de qualquer recorrência (OR 0,69, P=0,00004), e menor mortalidade (OR 0,83, P=0,004).

Indicação de Radioterapia após Mastectomia

Usualmente, a radioterapia após mastectomia é indicada para pacientes com 4 ou mais linfonodos comprometidos. O benefício nesse subgrupo de pacientes parece ser constante, de aproximadamente dois terços de um risco de 10 a 15% de recidiva, num intervalo de tempo de 10 anos. Em tese, pacientes com um a três linfondos comprometidos têm menor risco de recidiva sistêmica, e teriam mais benefício em receberem tratamento que desempenhasse bom controle local de doença. Os trials já fechados têm poucas pacientes nesse grupo e não têm poder estatístico suficiente para mostrar diferenças significativas. Além disso, a toxicidade cardíaca da radioterapia deve ser considerada em uma doença com longa sobrevida, em que a toxicidade quimioterápica será adicionada ao tratamento. Assim, não é indicada radioterapia para pacientes pós-mastectomia, com um a três linfonodos comprometidos.

Consenso

O Painel do NIH sobre Terapia Adjuvante no Câncer de Mama Operável, a Sociedade Americana de Radiologia Terapêutica e Oncologia, o Colégio Americano de Radiologia e a Sociedade Americana de Oncologia Clínica recomendam o uso de radioterapia pós-mastectomia para pacientes com quatro ou mais linfonodos comprometidos, lesões T3 ou T4, ou tumores que envolvam a pele e a musculatura adjacente.

Baseado nos padrões de recorrência, a parede torácica deve ser tratada em todas as pacientes que recebam radioterapia pós-operatória. Para pacientes com quatro ou mais linfonodos axilares, é dado tratamento das regiões supraclavicular e infraclavicular. Para pacientes com um a três linfonodos comprometidos, o beneficio do tratamento dessas áreas é controverso, e elas não são incluídas. A radioterapia axilar é formalmente desencorajada para pacientes que recebem dissecção axilar completa nos níveis I a III pela falta de benefícios comprovados e pelo risco de linfedema pós-operatório. A radioterapia axilar não é recomendada para pacientes que recebam dissecção axilar dos níveis I e II na ausência de doença residual.

Tumor Filodes

O filodes representa 0,5% a 1,0% de todos os tumores de mama. Ele ocorre principalmente em mulheres, embora haja relatos de casos de tumor filodes de próstata, vesículas seminais e mama masculina. O filodes é muitas vezes comparado ao fibroadenoma de mama, que é um tumor bastante mais comum e com comportamento brando.

Clínica

O tumor filodes é uma massa mamária unilateral de crescimento rápido, indolor, e móvel. Alternativamente, o filodes se apresetna como um aumento geral do tamanho da mama. O tamanho médio de um filodes no diagnóstico é de 5 cm. Atualmente, a maioria é detectada por métodos de screening, como a mamografia e ou ultrassom da mama. Existem algumas características ao exame de imagem que podem sugerir o diagnóstico de tumor filodes, mas para a comprovação é necessária a biópsia e a histopatologia.

Patololgia

O filodes tem um padrão celular bifásico, com componente estromal e componente epitelial. Atualmente, o filodes é compreendido como uma neoplasia do estroma mamário, em que o epitélio da mama tem crescimento que acompanha o crescimento do estroma. As células encontradas são fibroblastos e miofibroblastos, e o estroma tem uma aparência mixóide. Podem ocorrer também células de gordura, de cartilagem ou de osso em um tumor filodes. As células do epitélio da mama podem apresentar hiperplasia, atipia e até mesmo carcinoma in situ, que nessa situação é um achado sincrônico.

Os filodes benignos têm uma margem circunscrita e definida; a razão entre estroma e epitélio é homogênea. O índice mitótico é baixo. Os filodes ditos borderline ou de baixo grau têm bordas infiltrativas, parcial ou completamente, um estroma mais denso e índice mitótico maior. O filodes maligno tem células anaplásicas, estroma denso e supercrescido, dominando o componente epitelial. O potencial metastático do tumor filodes maligno é de 23% dos casos, os tumores benignos e borderline tem potencial metastático de 2% e 9%, respectivamente.

Diagnóstico e Tratamento

Normalmente é necessária uma amostra de tecido maior para a diferenciação entre um filodes e um fibroadenoma de mama. Alguns critérios de diferenciação de manejo entre os fibroadenomas e os filodes, baseados na clínica, são de excisão de massas de mais de 4 centímetros, massas com aumento de tamanho e tumores com borda infiltrativa.

O tratamento para os tumores filodes é o de excisão local ampla, sem linfadenectomia. Os locais mais comuns de ocorrência de metástases dos tumores filodes são o pulmão, o fígado, pele e sistema nervoso central.

Referência: 1.

O carcinoma apócrino de mama normalmente é compreendido como uma variante do carcinoma ductal infiltrante, sem que isso signifique que ele seja um tipo especial, como o carcinoma tubular. No entanto, o estudo imuno-histoquímico e a caracterização da expressão de genes dessas lesões vem demonstrando algumas características peculiares dessas lesões.

Carcinoma apócrino de mama. Na parte superior da figura, a área de carcinoma invasor, com estuturas neoplásicas com células de citoplasma eosinofílico, com grânulos, espalhando-se pelo estroma da mama. A estrutura do canto esquerdo inferior é um ducto mamário com área de carcinoma ductal in situ com difereciação apócrina

Devemos lembrar que a maioria das lesões apócrinas da mama são benignas. O cisto apócrino é o exemplo mais comum. Outras lesões de mama, como a cicatriz radial, a lesão esclerosante complexa e a adenose esclerosante podem apresentar alterações apócrinas. A alteração apócrina, por si só, não se constitui em fator de risco para desenvolvimento de carcinoma invasor.

Patologia

As células do carcinoma apócrino da mama mostram o mesmo padrão arquitetural de invasividade do carcinoma ductal invasor, mas as células se diferenciam por terem características de células de secreção apócrina. Assim, o citoplasma é eosinofílico e contém diversos grânulos de secreção proteica. O nucléolo é evidente e pode haver mais de um nucléolo por núcleo. O diagnóstico é feito pelo exame histológico e considera-se um carcinoma do tipo apócrino aquele em que a totalidade ou a quase totalidade das células tem características apócrinas.

A existência de algumas células ou áreas de diferenciação apócrina em um carcinoma ductal invasor não são suficentes para estabelecer um diagnóstico. Os carcinomas ductais invasores têm células apócrinas numa freqüência que varia entre 12% a 57% dos casos. Outros tipos de câncer de mama, como o carcinoma lobular, também podem ter células apócrinas.

Decorrente desses fatos, o diagnóstico definitivo de carcinoma apócrino só é feito após a ressecção de toda a lesão mamária. A core biópsia pode sugerir o diagnóstico, mas é necessária a confirmação do estudo anátomo-patológico de todo o tumor.

Imuno-Histoquímica

Nas lesões apócrinas benignas, os receptores androgênicos são positivos em 100% dos casos, enquanto que os receptores de estrogênio e de progesterona são negativos. No carcinoma invasor, o quadro permanece semelhante e pode haver menos expressão de receptores androgênicos e alguns casos com receptores de estrogênio e progesterona positivos.

Em relação BCL2, a expressão ocorre em até 50% dos carcinomas invasores. O gene anti-apoptótico BCL2, que é regulado através da ação sobre os receptores de estrogênio e progesterona, tem expressão ausente em lesões benignas.

O gene HER2 pode estar hiperexpresso em alterações apócrinas benignas, em carcinomas ductais in situ de tipo apócrino e em carcinomas apócrinos invasores. No carcinoma invasor, até 50% dos casos podem ser HER2 – positivos. No entanto, o número de casos da literatura é pequeno, e a amostra estudada pode não representar a prevalência de expressão do gene e da proteína no subtipo apócrino.

O subtipo apócrino não parece representar um tipo especial de câncer de mama invasor. A melhor caracterização molecular dos casos pode abrir novas frentes de pesquisa de tratamento para este subtipo histológico.

Referências: 1, 23.

O carcinoma tubular de mama é um dos tipos histológicos especiais que o câncer de mama pode apresentar. Lembramos que a maioria das lesões (56%) de câncer de mama não tem um tipo histológico especial, e são referidas apenas como carcinoma infiltrante de mama.

Entre os chamados tipos especiais de câncer de mama, carcinoma tubular talvez seja o mais importante, pelo bom prognóstico e baixa capacidade de originar metástases. Em 10 anos, a sobrevida das pacientes nas formas puras é de 90%.

Patologia

O carcinoma tubular normalmente é uma lesão pequena, com 1 centímetro ou menos de tamanho, que não costuma comprometer os linfonodos da axila. O diagnóstico é dado pelo exame histopatológico, após a remoção da lesão ou de biópsia por agulha ou core biopsy. As lesões são caracterizadas por serem formadas em mais de 90% do total por túbulos angulados, dispostos sem um padrão de organização especial (ao acaso), infiltrando estruturas benignas, com células de baixo grau de anaplasia. Existe apenas uma camada de células por túbulo, a luz do túbulo é visível, e pode haver grânulos de secreção nas células cancerosas. O espaço entre os túbulos é ocupado por intensa reação de fibrose. Podem se associar ao carcinoma tubular outras lesões, como a hiperplasia atípica e o carcinoma in situ. a lesão benigna que pode causar confusão com o carcinoma tubular é a adenose microglandular.

O perfil imuno-histoquímico do câncer tubular de mama revela características biológicas de baixo grau de agressividade. Comumente, os receptores estrogênicos e de progesterona são positivos, as células do tumor são diplóides, há poucas células em fase de síntese do ciclo celular (refletindo a baixa taxa de duplicação) e os receptores HER2 são negativos.

A seta aponta uma trave de tecido neoplásico dentro de um túbulo. Os túbulos são angulados e dispostos de maneira não especialmente organizada (ao acaso), as células têm baixo grau e não há figuras de mitose

Clínica e Prognóstico

O prognóstico da paciente com carcinoma tubular depende do grau de pureza da lesão, quando examinada no exame histopatológico. É descrito, na série clássica de Cooper e colaboradores, que as pacientes que tinham lesões compostas apenas por túbulos angulados e células com baixo grau de anaplasia sobreviveram por mais de 15 anos, independente do tamanho da lesão.

Os carcinomas tubulares de mama constituem-se em 3 a 5% de todos os casos de câncer de mama. Em programas de diagnóstico em mulheres assintomáticas, a quantidade chega a 9%. Quando são estudadas séries mamográficas, a quantidade de lesões de carcinoma tubular chega a 27% dos cânceres detectados. Os achados de mamografia podem ser de uma massa espiculada, com ou sem microcalcificações associadas, ou densidades assimétricas com calcificações.

Tratamento

O tratamento do carcinoma tubular puro de mama, segundo algumas fontes, deve ser individualizado para cada paciente. A base para essa afirmativa é que as pacientes com carcinoma tubular têm sobrevida igual a da população geral. Assim, defende-se que para tumores pequenos, a ressecção ampla pode ser suficiente.

National Comprehensive Cancer Network (NCCN), grupo de estudos multidisciplinar americano, elabora periodicamente guias que sugerem formas de tratamento de câncer. Em sua última é atualização, é sugerido que as lesões de carcinoma tubular clássicas, com receptores positivos e menos do que 1cm de diâmetro devem ser tratadas por cirurgia somente. No caso de cirurgia conservadora, a radioterapia complementar deve ser utilizada. A quimioterapia é sugerida em lesões com tamanho igual ou maior do que 3cm. Entre 1 e 3cm, vale o julgamento clínico e a individualização do tratamento.

Referência: 1, 22.

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