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Archive for maio \27\UTC 2008

A adenose esclerosante de mama é aceita, desde 1985, como um indicador de risco levemente aumentado de desenvolvimento de carcinoma invasor de mama, que vai de 1,5 a 2 vezes maior do que o usual.

A lesão da adenose esclerosante mimetiza o carcinoma invasivo da mama. Clincamente e macroscopicamente, ela é imperceptível. Os critérios patológicos diagnósticos da adenose esclerosante são:

  • aumento e distorção das unidades lobulares;
  • aumento do número de estruturas acinares;
  • alterações fibrosas do estroma coexistentes;
  • manutenção da população normal de duas camadas de células acima da membrana basal. No caso de aumento do número de camadas de células, o diagnóstico deve ser de hiperplasia ductal ou lobular.

adenose, quando não é acompanhada do qualificador esclerosante se refere a unidades lobulares com pequenas deformidades mas, que de outra forma, seriam classificadas como normais.

A hiperplasia lobular atípica costuma se associar a adenose esclerosante. Normalmente, existem lóbulos mamários nas adjacências, que não fazem parte da área de adenose esclerosante e que apresentam critérios de hiperplasia lobular atípica. Outra forma de alteração é a alteração apócrina, presente quando as células apresentam características de células apócrinas, com núcleos e nucléolos grandes. Essas lesões podem também mimetizar caricinoma invasor.

Clinicamente, a adenose esclerosante pode não apresentar sinais e sintomas, ou pode ser palpada, quando ela forma um agregado de pequenos focos de adenose esclerosante que se tornam palpáveis. Mamograficamente, os focos agregados de adenose esclerosante podem conter microcalcificações e serem evidentes dessa forma.

Uma condição rara, a de adenose microglandular, foi identificada e pode mimetizar um carcinoma tubular de mama. Clinicamente, pode ser produzida uma massa palpável, de vários centímetros, infiltrativa nos tecidos mamários. Patologicamente, a lesão não tem o contro numa estrutura lobular, e os espaços glandulares parecem aumentados em tamanho e infiltrativos no parênquima mamário.

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A ectasia ductal da mama, ou mastite periductal, é um dos quadros que pode se apresentar as Alterações Funcionais Benignas da Mama. Como descrito nesse post, as Alterações Funcionais Benignas da Mama são relacionadas a processos normais do desenvolvimento durante a vida reprodutiva da mulher. Elas não são uma doença, nem são um conjunto de doenças. A melhor maneira de descrevê-las é como um espectro de variações da normalidade, e que podem provocar dor, em mulheres normais e sadias.

Patologia

A mastite periductal/ectasia ductal é caracterizada pela presença de ductos normalmente palpáveis e dilatados, preenchidos com células do epitélio descamadas e secreção composta basicamente por proteínas. Ela acomete os ductos maiores e intermediários da mama. É mais comum em mulheres na pós-menopausa, e está presente em mais da metade das mulheres com mais de 60 anos, sendo considerada parte do processo natural de envelhecimento e involução da mama. A inflamação periductal é a característica patológica mais marcante dessa condição. O ectasia ductal severa pode mimetizar o câncer de mama, mas não há relação de risco demonstrada, assim como nas outras lesões não-proliferativas da mama.

Microfotografia de lâmina mostrando ectasia ductal. Há infiltrado inflamatório ao redor do ducto e várias células inflamatórias – inclusive macrófagos e células espongiformes – no interior do ducto. Fonte: 15.

Clínica

A ectasia ductal pode ser completamente assintomática. Nos casos em que ocorrem manifestações clínicas, as pacientes podem sentir pequenos nódulos ao redor da aréola, que causam leve dor ao toque e dão uma sensibilidade aumentada à mama. Usualmente, o nódulo e seus sintomas resolvem-se espontaneamente.

Nos casos em que não há resolução, pode ocorrer descarga papilar, ou formação de um abscesso subareolar. O abscesso subareolar apresenta-se como uma massa indurada, inflamatória, dolorosa, em que pode haver supuração e drenagem espontânea, com formação de fístula. Nos casos que há repetidos ciclos de inflamação, ectasia de ductos e cicatrização com formação de fibrose, pode ocorrer retração e inversão da papila.

Imagem de ectasia ductal no ultrassom. Observe a área anecóica em continuidade com o ducto mamário. Fonte: 16.

Tratamento

A maioria dos nódulos da ectasia ductal/mastite periductal resolve espontaneamente, podendo ser acompanhado clinicamente. Massas mais dolorosas podem ser aspiradas com punção por agulha.

Nos casos em que se suspeita de infeção bacteriana dos ductos terminais da mama em que não há supuração, as pacientes são iniciados em esquema antibiótico que inclua cobertura para germes gram-positivos de pele (cefalosporina de 1a geração, por exemplo) e anaeróbios (metronidazol). Quando a punção revela grande quantidade de material purulento, pode ser necessária a reaspiração com agulha ou drenagem cirúrgica. Após a cirurgia, também são utilizados antibióticos. O quadro clínico do abscesso periareolar resolve após a drenagem e o tratamento antimicrobiano em média até uma semana.

Em casos que existe fibrose e retração da papila, a ressecção terminal dos ductos da mama (cirurgia de Urban II) é indicada, para ressecar a área de fibrose retroareolar e corrigir a deformidade da papila. A cirurgia de Urban II também é utilizada nos casos de abscesso retroareolar recidivante, ou seja, quando ocorre mais de um episódio. O abscesso retroareolar é mais comum em mulheres fumantes, e a descontinuação do hábito é recomendada para a resolução do quadro.

Referência: 1, 15, 16.

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Sarcomas

O sarcoma é uma neoplasia rara, que representa de 3 a 5% dos cânceres em adultos. O sarcoma é um tumor maligno do tecido conjuntivo – ossos, cartilagens, músculo, gordura. Dessa forma, o sarcoma pode ser encontrado em qualquer parte do corpo que contenha esses tecidos, inclusive na mama.

A gênese do sarcoma foi compreendida durante bastante tempo como o descontrole da proliferação de uma célula que compusesse o tecido conjuntivo. Assim, os sarcomas ósseos seriam formados por células ósseas que sofreram o descontrole da proliferação, os lipossarcomas, por células de gordura, e assim por diante. Atualmente, entende-se o sarcoma como derivado da célula mesenquimal primitiva, multipotencial, que existe entre o tecido conjuntivo normal e atua na reparação da perda desse mesmo tecido e na cicatrização. Essa célula, na sua tumorigênese, se diferenciaria em osso, ou gordura, ou músculo, e o sarcoma assim seria definido como sendo ósseo, de gordura ou músculo.

A mama é um local pouco freqüente para a origem dos sarcomas. O sarcoma de mama representa menos de 1% de todos os tumores de mama. Como nas demais localizações, o sarcoma de mama pode assumir os mais variados tipos histológicos, com comportamentos biológicos diferentes. O principal diagnóstico diferencial do sarcoma de mama é o do carcinoma metaplásico. O estudo imuno-histoquímico do tumor auxilia na diferenciação entre as entidades e na subclassificação dos sarcomas.

Clínica

A mulher com sarcoma de mama, tipicamente, tem uma massa na mama, indolor. Em média, as mulheres estão na 5a década de vida. Em séries antigas, o tamanho médio do tumor era de 5,3cm no momento da primeira consulta. Não há achado clínico específico para o carcinoma de mama.

Patologia

A histologia do sarcoma de mama é variável e depende do tipo específico de diferenciação encontrada pela célula. O sarcoma aparece como uma massa expansiva, com células em formato de fuso. A massa pode ter um aspecto capsulado, em que as células à microscopia parecem empurrar o tecido normal. No caso particular do angiossarcoma, a massa adquire aspecto infiltrativo, com as células neoplásicas invadindo os espaços gordurosos entre os ácinos. Não existem células ductais ou lobulares neoplásicas, por definição. No carcinoma metaplásico, existem células ductais neoplásicas e metaplasia em forma de fuso. Outra neoplasia que pode causar dúvida quanto ao diagnóstico é de melanoma amelanótico.

No exame imuno-histoquímico, no caso do carcinoma de mama, as células são positivas para citoqueratina e outros marcadores de epitélio. Os marcadores S-100, vimentina, actina e miosina são positivos em todas as células fusiformes, inclusive nas células metaplásicas do carcinoma metaplásico. No caso do melanoma amelanótico, os painéis de HMB-45 e melan-A são positivos.

Tratamento

O tratamento de escolha para o sarcoma de mama é a ressecção do tumor com margens livres. Muitas vezes, o tamanho do tumor requer a realização de mastectomia. Não é necessária a linfadenectomia axilar se a axila é clinicamente negativa, tendo em vista que o sarcoma de mama não metastatiza comumente para os linfondos axilares. Os locais mais comuns de metástases são os pulmões e o fígado.

Tipos Especiais

Histiocitoma Fibroso Maligno

É pouco comum na mama. Alguns casos de histiocitoma fibroso maligno surgem na pele irradiada. O fibrosarcoma de mama tem origem no parênquima mamário. O diagnóstico é baseado na histologia apenas, não há marcadores específicos para o histiocitoma fibroso maligno. O principal diagnóstico diferencial é o de carcinoma metaplásico.

Fibromatose (desmóide)

O desmóide caracteriza-se por intensa proliferação de fibroblastos com produção de matriz extracelular abundante. Clinicamente, o desmóide é uma massa fibrótica, infiltrante, que tem a característica de recorrer após o tratamento cirúrgico. O desmóide não metastatiza. O papel do tamoxifeno nessa doença é controverso. Nos desmóides sistêmicos, ele é utilizado. Defende-se que na mama a droga não seja usada pela falta de receptores hormonais.

Lipossarcoma

O lipossarcoma primário de mama é raro. O tumor pode surgir isoladamente ou como o componente maligno de um tumor filodes de mama. O diagnóstico é dado pela presença de células vaculoadas, os lipoblastos, em um tumor de mama com características sarcomatosas. Na avaliação, deve-se procurar por um componente filodes.

Leiomiossarcoma e Rabdomiossarcoma

Existem 40 casos descritos desse tumores de mama, sendo o rabdomiossarcoma o mais raro de todos. O prognóstico está relacionado às margens de ressecção e a existência de metástases.

Sarcoma Osteogênico e Condrossarcoma

Esses tumores mostram formação osso e de cartilagem, respectivamente, sem componente epitelial, à diferença do carcinoma metaplásico. O prognóstico para o osteossarcoma de mama é reservado. A ocorrência de um condrossarcoma é bastante rara.

Angiossarcoma

O angiossarcoma forma 10% dos sarcomas mamários, mas tem comportamento agressivo. Clinicamente, é uma massa violácea ou azulada, de crescimento rápido, hemorrágica. O angiossarcoma também pode ser resultado de radioterapia para cirurgia conservadora de mama. A sobrevida média para esse tumor é de 2 a 4 anos. A sobrevida em 5 anos é de 30%.

Síndrome de Stewart-Treves (Angiossarcoma Pós-Mastectomia)

O angiossarcoma pós-mastectomia ocorre na pele ou nos tecidos moles da mama. Ele é associado ao linfedema pós-mastectomia e ocorre em média 10 anos após a mastectomia. Ele inicia-se como manhcas azuis ou violáceas na pele, que tornam-se confluentes e crescem, tornando-se nódulos. Como no angiossarcoma de novo, o prognóstico é pobre.

R: 1.

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Desenho esquemático mostrando um fibroadenoma de mama. Fonte: A.D.A.M. Anatomy.

O fibroadenoma é o tumor mais comum da mama e é a massa mais freqüente nas pacientes com menos do que trinta anos. Ele pode se desenvolver em qualquer idade, e freqüentemente ocorre em adolescentes. É um tumor benigno, que costuma voltar após a cirurgia e que, muitas vezes, causa desconforto por parecer-se com um câncer de mama.

No exame da mama, o fibroadenoma é um tumor móvel, bem definido, não-aderido ao tecido que o rodeia, com tamanho médio de 2 a 3 centímetros. Por essas características, ele é muitas vezes palpável, tanto pelo médico como pela paciente. Como o fibroadenoma responde às alterações hormonais da paciente, ele pode aumentar de tamanho e ficar doloroso perto da menstruação. O fibradenoma é mais comum em mulheres negras, e costuma recorrer mais nas pacientes negras do que nas brancas.

O diagnóstico de certeza de fibradenoma é feito pela biópsia do nódulo e pelo exame anátomo-patológico. O nódulo pode ser biopsiado por diversos métodos, como a core biópsia, a mamotomia e a biópsia cirúrgica. A biópsia cirúrgica do fibroadenoma tem como vantagem adicional o tratamento definitivo do nódulo, ou seja, sua remoção.

Patologia

Após a remoção, os fibradenomas se mostram bem circunscritos, com limites precisos, margem de corte branca e brilhante, podendo apresentar em seu interior projeções papilares. O conteúdo de fibrose predomina mas pode variar de uma área a outra na mesma peça. No exame ao microscópico, os fibradenomas têm grande quantidade de tecido fibroso, com pequenas áreas de epitélio ductal da mama, arranjado de maneira linear ou cruvilínea. Raramente, existem células de músculo liso dentro do fibroadenoma. O epitélio dentro do fibroadenoma pode ter as mesmas características do epitélio da mama, inclusive com metaplasia apócrina.

O surgimento de carcinoma de mama em uma lesão fibradenomatosa é bastante incomum. Quando acontece, o carcinoma é um achado incidental, do tipo lobular in situ.

Tipos Especiais

O fibroadenoma juvenil é uma lesão de crescimento rápido, que pode atingir a grande tamanho (até 15 centímetros) e ocorre em pacientes após a menarca. Caracteristicamente, as lesões são benignas e têm um com padrão de hipercelularidade do estroma. Depois de ressecadas não tendem a recorrer. A presença de atipias num fibradenoma juvenil, acompanhada por padrão hipercelular, pode levar a uma interpretação equivocada de existência de carcinoma in situ na lesão.

O hamartoma de mama, ou fibroadenolipoma, é uma lesão semelhante ao fibradenoma, mas que contém adipócitos em seu interior. Nela, diferentemente dos fibradenomas, as unidades lobulares da mama (ductos e lóbulos mamários ) estão bem representadas, especialmente na periferia da lesão. A tendência do hamartoma é ocorrer uma década mais tarde do que o fibradenoma. A presença de margens bem marcadas e lisas e a existência de gordura misturada aos elementos fibrosos e celulares que faz com que o diagnóstico mamoráfico do hamartoma seja característico.

O adenoma tubular é uma lesão incomum, em que elementos tubulares estão presentes em uma massa circunscrita, com mínimo suporte de estroma fibroso. Os adenomas tubulares macroscópicos tem uma fina nodularidade e normalmente não são vistas estruturas lobulares. Quando associados à gestação e à lactação, os adenomas tubulares podem ser chamados adenomas de lactação ou tumores de mama da gestação.

Mamografia e Ultrassonografia

Na mamografia, o fibroadenoma aparece como uma massa redonda, oval ou lobulada, com margens definidas. Eles podem ser únicos ou múltiplos. Nas mulheres mais idosas, eles desenvolvem calcificações bastante características.

Mamografia de um fibroadenoma em involução. Note as calcificações grosseiras.

Mamografias em vista crânio-caudal mostrando múltiplos fibroadenomas.

Na ultrassonografia, o fibroadenoma é ovalado, com a largura maior do que a altura – o que é comumente referido como orientação paralela à pele – margens circunscritas e ecos fracos em seu interior – ou hipoecóico. Ele se diferencia do carcinoma de mama ao ultrassom por essas características. Além disso, o carcinoma tem margens mal-definidas, formato irregular e ecos heterogêneos em seu interior.

Ultrassonografia de um fibroadenoma de mama. Fonte: Phillips Image Bank.

Tratamento

Após o diagnóstico microscópico, pela biópsia e exame anátomo-patológico, a paciente e o médico devem discutir qual o melhor método de tratamento para o fibradenoma. Lesões pequenas, que não são dolorosas e que têm comprovação diagnóstica podem ser acompanhadas clinicamente, sem a necessidade de cirurgia. Lesões maiores, que causam dor ou que a paciente deseje remover são melhor abordadas com a cirurgia de ressecção. Dependendo da localização e do tamanho do nódulo, o procedimento pode ser feito em hospital-dia (a paciente retorna para casa no mesmo dia da cirurgia), ou em internação curta (retorna no dia seguinte). A cirurgia é rápida e a recuperação costuma ser completa.

Referências: 1, 13.

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papiloma de mama é de uma lesão nodular que nasce nos ductos principais da mama. Comumente, ele está em posição retroareolar (atrás da aréola). Quando ele é único, pode ser chamado de papiloma solitário de mama. Quando há mais de um papiloma, eles costumam estar na periferia dos ductos da mama. Os papilomas podem ser unilaterais (em uma mama apenas) ou bilaterais (nas duas mamas).

Clínica

As pacientes que com papilomas na mama normalmente têm entre trinta e quarenta anos. Clinicamente, eles se apresentam com descarga papilar sangüínea, espontânea, usualmente unilateral. No exame de ultrassonografia, o papiloma é uma imagem bem definida e hipoecóica. Ele pode ser lobulada, ter um componente cístico e um sólido. A dilatação dos ductos ao redor do papiloma (ectasia ductal) também é um sinal ultrassonográfico que costuma estar associado ao diagnóstico.

Patologia

Os papilomas são lesões papilares verdadeiras, com um pedículo fibrovascular circundado por epitélio. Eles podem chegar a vários centímetros em tamanho, parecendo encistados em relação à continuidade do ducto em que estão incluídos. Pode haver, no papiloma, focos de necrose, de hemorragia, e de metaplasia escamosa.

À citologia da secreção papilar, podem aparecer células ductais com ou sem atipia, sangue, e células características de carcinoma. Vale lembrar que o estudo citológico da secreção papilar é um exame de baixo rendimento para câncer de mama (sensibilidade de 50%). Assim, o método de estudo de preferência dos paplomas é a histologia da peça operatória.

No papiloma também se aplicam os critérios para o diagnóstico de hiperplasia e de carcinoma in situ. Os papilomas possuem uma dupla camada de células, as mais próximas da membrana basal mais circulares e as superiores mais colunares. O aumento do número de camadas dá o diagnóstico de hiperplasia, e os critérios de atipia permanecem os mesmos das lesões proliferativas dos ductos em que não há papilomas.

A presença de papiloma solitário representa aumento de risco de 1,5 a 2 vezes para câncer de mama, à semelhança de adenose esclerosante e hiperplasia ductal florida. Quando os papilomas são múltiplos e localizados na periferia dos ductos, costumam estar associados a hiperplasia ductal e atipias celulares.

Diagnóstico Diferencial

No adenoma de papila, ocorem padrões de hiperplasia na papila ou próximos dela, mas sem ulceração e descamação. Nessas lesões, pode haver graus variáveis de hiperplasia e de atipia, o que pode confundir o diagnóstico de adenoma de papila com carcinoma in situ da mama.

Na adenose nodular, o nódulo, além de apresentar células com padrões de hiperplasia, tem graus variáveis de fibrose. As células de hiperplasia apresentam um padrão pseudoinvasivo, o que pode confundir o diagnóstico com o de carcinoma invasor de mama.

Tratamento

O maneo do papiloma intraductal se assemelha ao manejo da descarga papilar. O papiloma é localizado através dos métodos ultrassonográficos e o ducto afetado é ressecado. Após ressecção, a peça cirúrgica é submetida a exame histopatológico, que confirma o diagnóstico. Além disso, a cirurgia trata a descarga papilar ou ectasia de ductos que se associa ao papiloma. No caso do papiloma em posição retroareolar, a cirurgia de Urban II remove os ductos principais da mama, preservando a posição da papila. A recuperação, na maioria das técnicas, é rápida e pouco dolorosa.

Referências: 1, 2.

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A descarga papilar é definida como a saída de secreção pela papila, fora da gestação e do puerpério.

A importância da investigação da descarga papilar é de descartar a associação com câncer de mama. A saída de líquido pelo mamilo preocupa bastante a maioria das pacientes, que chega alarmada no consultório, com temor grande de ter um câncer de mama. Felizmente, a descarga papilar é associada ao câncer em apenas 1% a 10% dos casos, dependendo da série estudada. Cabe ao médico a diferenciação entre os casos de descarga patológica (causada por doenças), a descarga fisiológica (normal) e a galactorréia (saída de leite pela papila).

Em aproximadamente metade das mulheres, pode ser observada secreção na papila após a compressão da mama. Isto ocorre porque, normalmente, as células dos ductos mamários esfoliam-se e formam o conteúdo da secreção. A secreção não se exterioriza pela presença de tampões de queratina na abertura dos ductos. A compressão força a secreção a se exteriorizar através da abertura do ducto, empurrando o tampão que queratina. Essa secreção, obtida com compressão da mama, em pequena quantidade, bilateral e multiductal (nas duas mamas e em diversas aberturas) é fisiológica, benigna.

Secreção espontânea vs. Secreção provocada

A secreção do mamilo que deve ser valorizada é a espontânea, que ocorre sem a compressão da mama. Pelo motivo já explicado, metade das mulheres apresenta secreção papilar provocada, sem que isso represente doença.

Bilateralidade vs. Unilateralidade

Como regra prática, a ocorrência de secreção papilar nas duas mamas fala a favor de doenças benignas. Secreções unilaterais podem estar associadas a câncer.

Multiductais vs. Uniductais

Também de acordo com o exposto, quando a secreção sai por múltiplos ductos de uma mesma papila, o processo tende a ser benigno. Processos uniductais (um ducto apenas) devem alertar para a possibilidade de doença.

Quantidade

Descargas papilares profusas, intensas, costuma ser provocadas por doenças da mama.

Cor

A cor do derrame papilar associa-se a câncer em ordem decrescente de importância: água de rocha, sangüínea, sero-sangüínea e serosa. As secreções verdes ou coloridas são causadas por alteração fibrocística das mamas ou ectasia ductal. As brancas, leitosas, são associadas à galactorréia (saída de leite pelo mamilo), enquanto que as purulentas são associadas às inceções de mama. Nenhuma das últimas associa-se a câncer de mama.

Investigação da Secreção Papilar

A investigação da secreção papilar começa na obtenção de uma história clínica completa, com caracterização do derrame. O exame físico da mama, além de definir a presença de nódulos, obtém material de derrame papilar no momento da consulta, que serve tanto para exame histológico como para documentação adequada do sintoma.

A partir da história e do exame físico, o médico classifica a descarga como fisiológica ou patológica. Caso a descarga seja fisiológica, ainda pode ser classificada com leitosa (galactorréia). Os derrames fisiológicos bem caracterizados, em pacientes com mamografia e ultrassom normal, não necessitam de investigação adicional. Neles, a trnaqüilização da paciente em relação ao sintoma é o principal no tratamento.

Exames complementares

Mamografia: a mamografia avalia a presença de alterações como nódulos ou microcalcificações. Os achados da mamografia, quando anormais, fornecem bons dados para a investigação do derrame papilar, embora podendo ser achados associados, e não causais.

Ultrassonografia: a ultrassonografia detecta nódulos de mama e classifica os nódulos como sólidos ou císticos. Ela também serve para guiar procedimentos invasivos na mama. O melhor desempenho da ultrassonografia é em pacientes mais jovens, com mamas densas. Transdutores de 13mHz permitem a visualização dos ductos em detalhes.

Ductografia: a ductografia consiste na canulação de um ducto mamário e na injeção de contraste no ducto, com posterior identificação do ducto contrastado em exame radiológico. Os defeitos de enchimentos únicos podem corresponder a papilomas, enquanto que os carcinomas aparecem como irregularidades no ducto ou distorções de enchimento. A dutografia não substitui o estudo histológico da mama e por, isso é um exame que tem caído em desuso.

Citologia: a citologia exfoliativa é feita do produto da secreção papilar, fixada no álcool e colorida pelos métodos de Giemsa ou Papanicolaou. A citologia pode mostrar fragmentos de papiloma, células ductais benignas, células atípicas ou celulas malignas. Independente do resultado citólógico, é mandatória a biópsia, já que a sensibilidade do método para detectar neoplasias é de 50%.

Manejo da Secreção Papilar

A secreção papilar fisológica, que ocorre em condições normais, teve seu manejo esclarecido anteriomente. Nela, a tranqüilização e o acompanhamento da paciente são as melhores condutas.

A secreção papilar patológica necessita de avaliação histológica. Na maior parte dos casos, a técnica de biópsia e de tratamento escolhida é a resseção de ductos da mama. Quando pode ser identificado e isolado o ducto em que ocorre a secreção papilar, canula-se o ducto envolvido e se resseca-o, com uma margem de tecido circunjacente. Entretanto, a cirurgia mais popular para a descarga papilar é a ressecção de ductos principais da mama, ou Urban II. Nela, o conjunto de ductos terminais é ressecado por uma incisão periareolar. A papila é fixada levemente evertida para não ocorrer retração no pós-operatório.

Referências: 2.

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O gene HER2 favorece a divisão e proliferação celular. Em até 25% dos cânceres de mama o gene HER2 sofreu amplificação, o que faz que ele seja capaz de estimular maior divisão e a proliferação celulares. Em conseqüência, os tumores HER2+ demonstraram crescimento mais acelerado, maior capacidade de metástases e menor relação entre os fatores prognósticos tradicionais e o tempo de sobrevida.

O gene HER2, também conhecido como HER2/neu ou ERBB2, está no braço longo do cromossomo 17 (17q11.2-q12). Seu produto de expressão é uma proteína de membrana celular com atividade de tirosina-quinase. A ativação dessa proteína de membrana é o mecanismo pelo qual a divisão e a proliferação são estimuladas. Na célula normal, existe uma cópia do gene por cromossomo. Na célula neoplásica ocorre a amplificação, ou a existência de mais de uma cópia do gene por cromossomo. No câncer de mama, a amplificação é de duas a vinte vezes, e a atividade aumentada produz uma quantidade até cem vezes maior da proteína transmembrana que estimula a duplicação.

 

Acima, microscopia de quatro tumores de mama corados pela técnica de imuno-histoquímica para pesquisa de HER2. A: escore 0, não há coloração da membrana. B: escore +2, coloração circuferencial da membrana em mais de 10% das células, porém fina. C: escore +1, coloração fraca e parcial da membrana de mais de 10% das células. D: escore +3, coloração circunferencial da membrana, grossa e retrátil, em mais de 10% das células. Os casos A e C são considerados negativos, o caso D é positivo. No caso B, é necessário o emprego da hibridização in situ (FISH) para o diagnóstico.

 

O trastuzumab é um anticorpo monoclonal humanizado que foi projetado para bloquear a ação da proteína de membrana produzida pelo HER2. Os primeiros estudos com a droga foram feitos em pacientes com câncer de mama HER2+ metastático que já tinham recebido quimioterapia convencional. A adição do trastuzumab à quimioterapia para o câncer metastático aumentou a taxa de resposta, a sobrevida geral, o tempo para progressão de doença e a qualidade de vida. Em 1998, ele foi aprovado pelo FDA como droga de primeira linha em associações de drogas para o câncer de mama metastático.

O sucesso da droga em pacientes metastáticas proporcionou que ela fosse testada em pacientes com câncer de mama HER2+ em fase mais precoce, após o tratamento cirúrgico e em combinação com outros quimioterápicos. Nos ensaios clínico NSABP B-31 e NCCTG N9831 a adição de trastuzumab à quimioterapia adjuvante (pós-operatória) aumentou a sobrevida livre de doença em 52%. Outros estudos seguiram-se demonstrando vantagens do uso do trastuzumab em pacientes com câncer de mama, e a droga faz parte dos esquemas quimioterápicos atuais em pacientes com câncer HER2+.

Referências: 10, 11, 14.

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