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Archive for the ‘Trials’ Category

Efeito da Radioterapia após Mastectomia

A mastectomia é a técnica cirúrgica na qual toda o tecido mamário é removido. Dependendo do tamanho do tumor, ela é complementada por radioterapia, aplicada sobre o tórax, na área correspondente à mama.

O estudo mais abrangente sobre radioterapia após mastectomia é o EBCT Collaborative Group Overview. Nele foram incluídos os resultados de 40 de um total de 45 ensaios clínicos randomizados sobre radioterapia e tratamento de câncer de mama. O total de pacientes estudadas foi superior a 20.000 mulheres.

A redução do número de recorrências no tórax após 20 anos de tratamento foi de 2/3; de 30,1% para 10,4%. Também houve redução do número de recorrências para qualquer local após 20 anos, com diferença absoluta de 7,4%. A diferença de sobrevida foi marginal, em favor para as mulheres tratadas com radioterapia, da ordem de 3,9% ao ano (P=0,06). A principal crítica ao EBCT é a inexistência de terapias sistêmicas efetivas e de megavoltagem na época de randomização.

Os trials DBCG 82b e BCCA randomizaram mulheres de alto risco para receberem radioterapia após mastectomia e CMF. As pacientes foram consideradas de alto risco se tivessem axila positiva, ou no DBCG invasão de pele, de fáscia peitoral ou tumores T3.

Com 10 anos de seguimento, no DBCG o risco de recorrência foi reduzido de 32% para 9% (P=0,001). A sobrevida livre de doença nos braços controle e radioterapia foi de 34% e 48%, respectivamente (P<0,001) e a sobrevida global foi de 45% e 54% (P<0,001). A análise de subgrupos mostrou benefício independente do número de linfonodos removidos, do número de linfonodos positivos, do tamanho do tumor e do grau histopatológico. Em relação ao tipo histológico, as pacientes que tinham carcinoma ductal foram as que mais se beneficiaram. A análise multivariada demonstrou uma redução de risco de 41% de qualquer recorrência ou morte e redução de 29% de morte por qualquer causa.

Com 15 anos de seguimento, o BCCA teve resultados similares ao DBCG. O risoc de recorrência com o tórax como primeiro local, sem falha sistêmica, diminuiu após radioterapia, e a sobrevida livre de doença e sobrevida específica de câncer de mama melhoraram, de 33% para 50% (P=0,007) e 47% para 57% (P=0,05). Nova atualização mostra uma diferença de 9% entre os braços em favor da radioterapia.

Novamente, as críticas ao trabalho concentram-se no esquema quimioterápico utilizado (CMF), sem antraciclina, que tem desempenho inferior. Essa crítica repete aquela feita ao EBCT e considera que os resultados negativos desse trabalho não foram incluídos, o que favoreceria a radioterapia após mastectomia.

Nova metanálise foi conduzida então, para inclusão de todas as pacientes submetidas a mastectomia e quimioterapia. Os resultados demonstraram uma redução de risco de recorrência local para as pacientes randomizadas para radioterapia (OR 0,25, p<0,000001), e redução para o risco de qualquer recorrência (OR 0,69, P=0,00004), e menor mortalidade (OR 0,83, P=0,004).

Indicação de Radioterapia após Mastectomia

Usualmente, a radioterapia após mastectomia é indicada para pacientes com 4 ou mais linfonodos comprometidos. O benefício nesse subgrupo de pacientes parece ser constante, de aproximadamente dois terços de um risco de 10 a 15% de recidiva, num intervalo de tempo de 10 anos. Em tese, pacientes com um a três linfondos comprometidos têm menor risco de recidiva sistêmica, e teriam mais benefício em receberem tratamento que desempenhasse bom controle local de doença. Os trials já fechados têm poucas pacientes nesse grupo e não têm poder estatístico suficiente para mostrar diferenças significativas. Além disso, a toxicidade cardíaca da radioterapia deve ser considerada em uma doença com longa sobrevida, em que a toxicidade quimioterápica será adicionada ao tratamento. Assim, não é indicada radioterapia para pacientes pós-mastectomia, com um a três linfonodos comprometidos.

Consenso

O Painel do NIH sobre Terapia Adjuvante no Câncer de Mama Operável, a Sociedade Americana de Radiologia Terapêutica e Oncologia, o Colégio Americano de Radiologia e a Sociedade Americana de Oncologia Clínica recomendam o uso de radioterapia pós-mastectomia para pacientes com quatro ou mais linfonodos comprometidos, lesões T3 ou T4, ou tumores que envolvam a pele e a musculatura adjacente.

Baseado nos padrões de recorrência, a parede torácica deve ser tratada em todas as pacientes que recebam radioterapia pós-operatória. Para pacientes com quatro ou mais linfonodos axilares, é dado tratamento das regiões supraclavicular e infraclavicular. Para pacientes com um a três linfonodos comprometidos, o beneficio do tratamento dessas áreas é controverso, e elas não são incluídas. A radioterapia axilar é formalmente desencorajada para pacientes que recebem dissecção axilar completa nos níveis I a III pela falta de benefícios comprovados e pelo risco de linfedema pós-operatório. A radioterapia axilar não é recomendada para pacientes que recebam dissecção axilar dos níveis I e II na ausência de doença residual.

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The UK Standardization of Breast Radiotherapy (START) Trial Bs of radiotherapy hypofractionation for treatment of early breast cancer: a randomised trial.

  • Delineamento: ensaio clínico randomizado
  • Número de pacientes: 2215.
  • Critérios de inclusão: câncer de mama operado, sem reconstrução imediata, com margens >= 1mm, T1-T3a, N0-N1
  • Desenho: após randomização, os pacientes eram tratadas em dois braços:
    • Radioterapia 50 Gy em 25 frações de 2,0Gy em 5 semanas
    • Radioterapia 40 Gy em 15 frações de 2,67Gy em 3 semanas.

O objetivo é determinar se há benefício em reduzir a dose total e o número de frações de radioterapia no tratamento do câncer de mama, e se há toxicidade no aumento da irradiação por fração de dose.

  • Seguimento médio: 6 anos.
  • Desfechos primários: comparar os grupos de pacientes em relação a recidiva local e a efeitos adversos da radiação e qualidade de vida.
  • Resultados:
    • Falha local nos grupos: 50Gy 2,2% (IC 95% = 1,3-3,1); 41,6Gy 3,3% (IC 95% 2,2-4,5).
    • Diferença entre os grupos de 0,7% (IC 95% 1,7% – 0,9%
  • Conclusão: a dose de 40Gy oferece resultados sobre o controle local e estéticos tão bons quanto o esquema de 50Gy.

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The UK Standardization of Breast Radiotherapy (START) Trial A of radiotherapy hypofractionation for treatment of early breast cancer: a randomised trial.

  • Delineamento: ensaio clínico randomizado
  • Número de pacientes: 2236.
  • Critérios de inclusão: câncer de mama operado, sem reconstrução imediata, com margens >= 1mm, T1-T3, N0-N1
  • Desenho: após randomização, os pacientes eram tratadas em dois braços:
    • Radioterapia 50 Gy em 25 doses
    • Radioterapia 41,6 Gy em 13 frações
    • Radioterapia 39 Gy em 13 frações

O objetivo é determinar se há benefício em reduzir a dose total e o número de frações de radioterapia no tratamento do câncer de mama.

  • Seguimento médio: 5 anos.
  • Desfechos primários: comparar os grupos de pacientes em relação a recidiva local e a efeitos adversos da radiação e qualidade de vida.
  • Resultados:
    • Falha local nos grupos: 50Gy 3,6% (IC 95% = 2,2 – 5,1); 41,6Gy 3,5% (IC 95% 2,1-4,3); 39Gy 5,2% (IC 95% 3,5-6,9).
    • Diferença entre os grupos comparados à dose de 50Gy: 0,2% para 41,6Gy e 0,9% para 39Gy.
    • Houve mais pacientes tratadas no grupo de quimioterapia neoadjuvante que se submeteu à tumorectomia mais radioterapia do que no grupo tratado com cirurgia (67,8% vs. 59,8%).
  • Conclusão: as doses de 50Gy e 41,6Gy se equivalem em relação a resultados no tratamento do câncer de mama.

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National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Protocol-B-18

Effect of preoperative chemotherapy on the outcome of women with operable breast cancer.

  • Delineamento: ensaio clínico randomizado
  • Número de pacientes: 1523.
  • Critérios de inclusão: câncer de mama sem tratamento, em fase avançada precoce ou tardia.
  • Desenho: após randomização, os pacientes eram tratadas em dois braços:
    • AC preoperatório –> cirurgia.
    • Cirurgia –> AC pós-operatório

O objetivo é determinar se há benefício em tratar com quimioterapia baseada em antraciclina (A) as pacientes com câncer de mama avançado antes do tratamento cirúrgico.

  • Seguimento médio: 5 anos.
  • Desfechos primários: comparar os grupos de pacientes em relação às respostas completas (clínicas ou patológicas), às respostas parciais e sem resposta, além de sobrevida global, sobrevida livre de doença e sobrevida livre de metástases.
  • Resultados:
    • Não houve diferença em sobrevida global, sobrevida livre de doença e sobrevida livre de metástases (P=0.83, 0,70, 0,79).
    • Houve mais pacientes tratadas no grupo de quimioterapia neoadjuvante que se submeteu à tumorectomia mais radioterapia do que no grupo tratado com cirurgia (67,8% vs. 59,8%).
    • Recorrência após tumorectomia foi similar em ambos os grupos (7,9% e 5,8%, P=0,23)
    • Após ajuste para as características de base, as mulheres com resposta patológica completa tiveram desempenho melhor do que as que obtiveram respostas clínicas completas ou parciais (Sobrevida livre de recorrência = 85,7%, 76,9%, 68,1% e 63,3%, P<0,0001).
  • Conclusão: “Preoperative chemotherapy is as effective as postoperative chemotherapy, permits more lumpectomies, is appropriate for the treatment of certain patients with stages I and II disease, and can be used to study breast cancer biology. Tumor response to preoperative chemotherapy correlates with outcome and could be a surrogate for evaluating the effect of chemotherapy on micrometastases; however, knowledge of such a response provided little prognostic information beyond that which resulted from postoperative therapy”.

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Effective inhibition of aromatase inhibitor-associated bone loss by zoledronic acid in postmenopausal women with early breast cancer receiving adjuvant letrozole: ZO-FAST Study results.

  • Delineamento: ensaio clínico randomizado
  • Número de pacientes: 1065
  • Critérios de inclusão: câncer de mama inicial operado, receptores positivos, pós-menopausa, em uso de letrozol.
  • Desenho: após randomização, os pacientes eram tratadas em dois braços:
    • Início imediato de ácido zolendrônico bianualmente, 4mg/dose, EV, por 5 anos.
    • Início tardio de ácido zolendrônico bianualmente, 4mg/dose, EV, por 5 anos:
      • critérios: fratura patológica
      • densitometria óssea com escore z <-2,0 para coluna lombar ou quadril

O objetivo é determinar se há benefício em iniciar bifosfonado precocemente, junto do uso do inibidor da aromatase, para prevenir perda óssea nas pacientes.

  • Seguimento médio: 5 anos.
  • Desfecho primário: alteração do escore z da coluna lombar em 12 meses.
  • Desfechos secundários: alteração do escore z do quadril, marcadores de turnover ósseo e segurança.

Resultados:

  • Aumento do escore z no braço de início imediato.
  • Diferença de massa óssea lombar de de 5,7% entre os grupos em favor do início imediato (P<0,0001, IC 95% = 5,2-6,1) e de massa óssea de quadril de 3,6% (P<0.0001, IC 95% = 3,3 – 4,0).
  • Mais dor óssea no grupo de início imediato.

Conclusão

  • O início imediato de ácido zolendrônico previne a perda de masssa óssea nas mulheres em terapia com letrozol.

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National Surgical Breast and Bowel Protocol B-20

Tamoxifen and chemotherapy for lymph node-negative, estrogen receptor-positive breast cancer.

  • Delineamento: ensaio clínico randomizado
  • Número de pacientes: 2306.
  • Critérios de inclusão: câncer de mama operado, linfonod negativos, RE positivos.
  • Desenho: após randomização, os pacientes eram tratadas em dois braços:
    • tamoxifeno somente.
    • quimioterapia com CMF + tamoxifeno.
    • quimioterapia com MF + tamoxifeno.

O objetivo é determinar se há benefício em adicionar quimioterapia nas pacientes com linfonodos negativos que recebem tamoxifeno.

  • Seguimento médio: 5 anos.
  • Resultados:
    • Benefício em sobrevida livre de doença (CMFT 89% vs. T 85%, P=0,001; MFT 90% vs. T 85%, P=0,01)
    • Benefício em sobrevida (CMFT 96% vs. 94% T, P=0,03, MFT 97% vs. T 94%, P= 0,05)
    • Diminuição do risco da recidiva local após cirurgia conservadora e recidiva distante.
  • Conclusão: as pacientes que preeenchem cirtérios, independente de idade, tamanho do tumor, linfonodos e receptores estrogênicos devem receber quimioterapia.

 

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National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project – B14

A randomized clinical trial evaluating tamoxifen in the treatment of patients with node-negativo breast cancer who have estrogen-receptor positive tumors.

  • Delineamento: ensaio clínico randomizado, duplo cego, controlado por placebo.
  • Número de pacientes: 2644.
  • Critérios de Inclusão: câncer de mama, linfonodo negativo, RE positivo (>=10fmol).
  • Desenho: após randomização, as pacientes eram tratadas em dois braços:
    • Tamoxifeno
    • Placebo

O objetivo é determinar se há benefício no uso de tamoxifeno nas pacientes com tumores de mama RE+, sem linfonodos comprometidos.

  • Seguimento médio: 4 anos.
  • Resultados:
    • Sem benefício em sobrevida (92% placebo vs. 93% tamoxifeno, P=0,3)
    • Aumento de sobrevida livre de doença (83% vs. 77%, P<0,00001)
    • Mais efetivo nas maiores de 50 anos.
  • Conclusão: a adição de T não afeta a sobrevida mas aumenta o intervalo livre de doença.

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