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Posts Tagged ‘Bcl2’

O carcinoma apócrino de mama normalmente é compreendido como uma variante do carcinoma ductal infiltrante, sem que isso signifique que ele seja um tipo especial, como o carcinoma tubular. No entanto, o estudo imuno-histoquímico e a caracterização da expressão de genes dessas lesões vem demonstrando algumas características peculiares dessas lesões.

Carcinoma apócrino de mama. Na parte superior da figura, a área de carcinoma invasor, com estuturas neoplásicas com células de citoplasma eosinofílico, com grânulos, espalhando-se pelo estroma da mama. A estrutura do canto esquerdo inferior é um ducto mamário com área de carcinoma ductal in situ com difereciação apócrina

Devemos lembrar que a maioria das lesões apócrinas da mama são benignas. O cisto apócrino é o exemplo mais comum. Outras lesões de mama, como a cicatriz radial, a lesão esclerosante complexa e a adenose esclerosante podem apresentar alterações apócrinas. A alteração apócrina, por si só, não se constitui em fator de risco para desenvolvimento de carcinoma invasor.

Patologia

As células do carcinoma apócrino da mama mostram o mesmo padrão arquitetural de invasividade do carcinoma ductal invasor, mas as células se diferenciam por terem características de células de secreção apócrina. Assim, o citoplasma é eosinofílico e contém diversos grânulos de secreção proteica. O nucléolo é evidente e pode haver mais de um nucléolo por núcleo. O diagnóstico é feito pelo exame histológico e considera-se um carcinoma do tipo apócrino aquele em que a totalidade ou a quase totalidade das células tem características apócrinas.

A existência de algumas células ou áreas de diferenciação apócrina em um carcinoma ductal invasor não são suficentes para estabelecer um diagnóstico. Os carcinomas ductais invasores têm células apócrinas numa freqüência que varia entre 12% a 57% dos casos. Outros tipos de câncer de mama, como o carcinoma lobular, também podem ter células apócrinas.

Decorrente desses fatos, o diagnóstico definitivo de carcinoma apócrino só é feito após a ressecção de toda a lesão mamária. A core biópsia pode sugerir o diagnóstico, mas é necessária a confirmação do estudo anátomo-patológico de todo o tumor.

Imuno-Histoquímica

Nas lesões apócrinas benignas, os receptores androgênicos são positivos em 100% dos casos, enquanto que os receptores de estrogênio e de progesterona são negativos. No carcinoma invasor, o quadro permanece semelhante e pode haver menos expressão de receptores androgênicos e alguns casos com receptores de estrogênio e progesterona positivos.

Em relação BCL2, a expressão ocorre em até 50% dos carcinomas invasores. O gene anti-apoptótico BCL2, que é regulado através da ação sobre os receptores de estrogênio e progesterona, tem expressão ausente em lesões benignas.

O gene HER2 pode estar hiperexpresso em alterações apócrinas benignas, em carcinomas ductais in situ de tipo apócrino e em carcinomas apócrinos invasores. No carcinoma invasor, até 50% dos casos podem ser HER2 – positivos. No entanto, o número de casos da literatura é pequeno, e a amostra estudada pode não representar a prevalência de expressão do gene e da proteína no subtipo apócrino.

O subtipo apócrino não parece representar um tipo especial de câncer de mama invasor. A melhor caracterização molecular dos casos pode abrir novas frentes de pesquisa de tratamento para este subtipo histológico.

Referências: 1, 23.

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Apoptose

Apoptose de célula cardáca
 Fases da apoptose de uma célula cardíaca.

Apoptose é o nome dado à morte celular programada. O processo é altamente organizado e preservado filogeneticamente e promove, de maneira ordenada, o suicídio da célula. A apoptose é intimamente ligada à proliferação celular; muitos dos genes que levam à proliferação podem também induzir à apoptose, dependendo do estímulo recebido. Na diferenciação dos organismos e formação dos tecidos, a proliferação celular precede a diferenciação e a apoptose tem como função eliminar as células excedentes no processo. Além disso, células que tiveram a estrutura ou o DNA alterado por estímulos nocivos (quebra de DNA, infecção viral) também sofrem apoptose. Dessa forma, o processo pode ser compreendido como um mecanismo de manutenção da qualidade dos tecidos, eliminando as células danificadas.

Para o surgimento do câncer, é necessário que uma célula danificada por uma mutação permaneça viável, isto é, funcionante no que diz respeito à sua manutenção, e que se prolifere de maneira desordenada. A proliferação desordenada e a tendência à imortalidade de um clone celular defeituoso são os dois principais mecanismos patogênicos do câncer. A apoptose, que normalmente regularia o processo de morte da célula defeituosa, é falha em um grande número de neoplasias. Para compreender como as falhas na apoptose podem levar ao surgimento do câncer, é necessário detalhar o processo, identificando os principais genes envolvidos.

 Família Bcl-2.

A família de proteínas Bcl-2 atua no início do processo de apoptose, definindo se a célula entrará em morte programada após o estímulo nocivo inicial. Assim, os membros da família podem ter atividade pró-apoptótica ou anti-apoptótica.

As proteínas pró-apoptóticas BAX e BAK pertencem à essa família. Sua ação é inicada após a recepção de sinal de morte celular e ativa a apoptose lingando-se a receptores da membrana mitocondrial, que com a ação das caspases (ver abaixo), formará os apoptossomos. Células deficientes nas proteínas BAX e BAK são resistentes a múltiplos estímulos de morte celular.

As proteínas BCL-2, BCL-Xl e MCL-1 têm função antiapoptótica e também pertencem à essa família. Essas proteínas inativam as proteínas BAX e BAK, impedindo o processo apoptótico. Aproximadamente 80% dos cânceres de mama expressa Bcl-2.

Caspases

As caspases são proteínas pró-apoptóticas, implicadas também no processo inflamatório normal. Essas enzimas funcionam após receberem sinais pró-morte celular e tanto iniciam os mecanismos bioquímicos que levam ao processo de apoptose, como amplificam o efeito desses mecanismos após eles serem iniciados, através do “desmanche” das estruturas celulares. Com base nessas duas atividades, as caspases são classificadas como caspases iniciadoras e caspases efetoras.

p53

O gene p53, ou proteína p53, é um fator de transcrição que regula o ciclo celular, funcionando como um gene supressor tumoral. A perda da função do p53 ocorre em várias neoplasias. O p53 foi denominado como o “guardião do genoma” referindo-se a sua função de conservar a estabilidade e previnir mutações do genoma. O gene p53 localiza-se no braço curto do cromossomo 17 (17p13.1).

O p53 é promove a apoptose ou interrrompe o ciclo celular antes da duplicação da célula. Existe uma variedade de estímulos que ativa o gene p53, incluindo hipóxia celular, dano do DNA e anormalidades do ciclo celular. A proteína estabilizadora MDM2 normalmente está ligada ao p53, inativando-o e transportando a p53 do núcleo celular para o citosol, onde ele é degradado. Após o estímulo inicial, a proteína p53 é fosforilada e rompe-se sua ligação com o MDM2. A proteína p53 pode, então, ligar-se ao DNA da célula, causando de genes que causam a interrupção do ciclo celular, apoptose e inibição da angiogênese. O gene p21 é um dos genes ativados pelo p53. Sua proteína p21, por sua vez, interage com a proteína estimuladora da divisão celular (cdk2), interrompendo o ciclo celular.

A Síndrome de Li-Fraumeni é caracterizada pelo surgimento de diversas neoplasias no início da idade adulta. Ela se deve à inativação de uma das cópias do gene p53.

Rb

O gene supressor tumoral Rb expressa a proteína retinobalstoma, que funciona como um mecanismo de checagem entre as fases G1 e S do ciclo celular. Ela medeia seus efeitos pela interação com a família de fatores de transcrição E2F, que assim não têm acesso à cromatina. Dessa forma, os genes que regulam a passagem da célula da fase G1 para a fase S não são transcritos. A perda do gene Rb está associada à proliferação celular e aumento da apoptose. A perda de E2F está relacionada ao surgimento de diversos tipos de tumores e uma diminuição da apoptose.

c-Myc

O oncogene c-Myc é um potente indutor da proliferação celular e da apoptose. Sua mutação é comumente associada ao linfoma de Burkitt.

ATM

O gene ATM (ataxia-telangiectasia mutado) é um gene supressor tumoral localizado no braço longo do cromossomo 11 (11q22.3). A proteína ATM tem função de quinase e interage com as proteínas de progressão do ciclo celular BRCA1, p53, CHK2,  com as proteínas de checagem RAD17, RAD9 e a proteína de reparo do DNA NBS1. O gene ATM aumenta sua expressão como resposta após o dano ao DNA causado por radiação ionizante, com a função de interrupção do ciclo celular. A proteína-quinase ATM, junto com a proteína-quinase ATR, é comprrendida como um dos principais controladores dos caminhos de sinalização do ciclo celular necessários para o reparo do DNA e para a estabilidade do genoma. Vários estudos demonstram a associação entre a mutação de uma das cópias do gene ATM suscetibilidade aumentada à radiação ionizante e câncer de mama. A ataxia-telangiectasia é causada pela mutação das duas cópias do gene ATM. Nessa condição, ocorre degeneração do cerebelo, por morte aumentada e inadequada das células de Purkinje, e atelectasias cutâneas.

Conclusão

As células cancerosas freqüemente exibem falhas na apoptose, por expressão aumentada de oncogenes ou diminuição de função ou perda de genes supressores tumorais. A recepção de sinais que estimulem a morte celular e a cascata de eventos que levam à apoptose hoje se constituem em importantes alvos na pesquisa de novas drogas antineoplásicas.

Ref.: 1, 2.

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