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Posts Tagged ‘HER2’

O carcinoma apócrino de mama normalmente é compreendido como uma variante do carcinoma ductal infiltrante, sem que isso signifique que ele seja um tipo especial, como o carcinoma tubular. No entanto, o estudo imuno-histoquímico e a caracterização da expressão de genes dessas lesões vem demonstrando algumas características peculiares dessas lesões.

Carcinoma apócrino de mama. Na parte superior da figura, a área de carcinoma invasor, com estuturas neoplásicas com células de citoplasma eosinofílico, com grânulos, espalhando-se pelo estroma da mama. A estrutura do canto esquerdo inferior é um ducto mamário com área de carcinoma ductal in situ com difereciação apócrina

Devemos lembrar que a maioria das lesões apócrinas da mama são benignas. O cisto apócrino é o exemplo mais comum. Outras lesões de mama, como a cicatriz radial, a lesão esclerosante complexa e a adenose esclerosante podem apresentar alterações apócrinas. A alteração apócrina, por si só, não se constitui em fator de risco para desenvolvimento de carcinoma invasor.

Patologia

As células do carcinoma apócrino da mama mostram o mesmo padrão arquitetural de invasividade do carcinoma ductal invasor, mas as células se diferenciam por terem características de células de secreção apócrina. Assim, o citoplasma é eosinofílico e contém diversos grânulos de secreção proteica. O nucléolo é evidente e pode haver mais de um nucléolo por núcleo. O diagnóstico é feito pelo exame histológico e considera-se um carcinoma do tipo apócrino aquele em que a totalidade ou a quase totalidade das células tem características apócrinas.

A existência de algumas células ou áreas de diferenciação apócrina em um carcinoma ductal invasor não são suficentes para estabelecer um diagnóstico. Os carcinomas ductais invasores têm células apócrinas numa freqüência que varia entre 12% a 57% dos casos. Outros tipos de câncer de mama, como o carcinoma lobular, também podem ter células apócrinas.

Decorrente desses fatos, o diagnóstico definitivo de carcinoma apócrino só é feito após a ressecção de toda a lesão mamária. A core biópsia pode sugerir o diagnóstico, mas é necessária a confirmação do estudo anátomo-patológico de todo o tumor.

Imuno-Histoquímica

Nas lesões apócrinas benignas, os receptores androgênicos são positivos em 100% dos casos, enquanto que os receptores de estrogênio e de progesterona são negativos. No carcinoma invasor, o quadro permanece semelhante e pode haver menos expressão de receptores androgênicos e alguns casos com receptores de estrogênio e progesterona positivos.

Em relação BCL2, a expressão ocorre em até 50% dos carcinomas invasores. O gene anti-apoptótico BCL2, que é regulado através da ação sobre os receptores de estrogênio e progesterona, tem expressão ausente em lesões benignas.

O gene HER2 pode estar hiperexpresso em alterações apócrinas benignas, em carcinomas ductais in situ de tipo apócrino e em carcinomas apócrinos invasores. No carcinoma invasor, até 50% dos casos podem ser HER2 – positivos. No entanto, o número de casos da literatura é pequeno, e a amostra estudada pode não representar a prevalência de expressão do gene e da proteína no subtipo apócrino.

O subtipo apócrino não parece representar um tipo especial de câncer de mama invasor. A melhor caracterização molecular dos casos pode abrir novas frentes de pesquisa de tratamento para este subtipo histológico.

Referências: 1, 23.

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O gene HER2 favorece a divisão e proliferação celular. Em até 25% dos cânceres de mama o gene HER2 sofreu amplificação, o que faz que ele seja capaz de estimular maior divisão e a proliferação celulares. Em conseqüência, os tumores HER2+ demonstraram crescimento mais acelerado, maior capacidade de metástases e menor relação entre os fatores prognósticos tradicionais e o tempo de sobrevida.

O gene HER2, também conhecido como HER2/neu ou ERBB2, está no braço longo do cromossomo 17 (17q11.2-q12). Seu produto de expressão é uma proteína de membrana celular com atividade de tirosina-quinase. A ativação dessa proteína de membrana é o mecanismo pelo qual a divisão e a proliferação são estimuladas. Na célula normal, existe uma cópia do gene por cromossomo. Na célula neoplásica ocorre a amplificação, ou a existência de mais de uma cópia do gene por cromossomo. No câncer de mama, a amplificação é de duas a vinte vezes, e a atividade aumentada produz uma quantidade até cem vezes maior da proteína transmembrana que estimula a duplicação.

 

Acima, microscopia de quatro tumores de mama corados pela técnica de imuno-histoquímica para pesquisa de HER2. A: escore 0, não há coloração da membrana. B: escore +2, coloração circuferencial da membrana em mais de 10% das células, porém fina. C: escore +1, coloração fraca e parcial da membrana de mais de 10% das células. D: escore +3, coloração circunferencial da membrana, grossa e retrátil, em mais de 10% das células. Os casos A e C são considerados negativos, o caso D é positivo. No caso B, é necessário o emprego da hibridização in situ (FISH) para o diagnóstico.

 

O trastuzumab é um anticorpo monoclonal humanizado que foi projetado para bloquear a ação da proteína de membrana produzida pelo HER2. Os primeiros estudos com a droga foram feitos em pacientes com câncer de mama HER2+ metastático que já tinham recebido quimioterapia convencional. A adição do trastuzumab à quimioterapia para o câncer metastático aumentou a taxa de resposta, a sobrevida geral, o tempo para progressão de doença e a qualidade de vida. Em 1998, ele foi aprovado pelo FDA como droga de primeira linha em associações de drogas para o câncer de mama metastático.

O sucesso da droga em pacientes metastáticas proporcionou que ela fosse testada em pacientes com câncer de mama HER2+ em fase mais precoce, após o tratamento cirúrgico e em combinação com outros quimioterápicos. Nos ensaios clínico NSABP B-31 e NCCTG N9831 a adição de trastuzumab à quimioterapia adjuvante (pós-operatória) aumentou a sobrevida livre de doença em 52%. Outros estudos seguiram-se demonstrando vantagens do uso do trastuzumab em pacientes com câncer de mama, e a droga faz parte dos esquemas quimioterápicos atuais em pacientes com câncer HER2+.

Referências: 10, 11, 14.

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