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Apoptose

Apoptose de célula cardáca
 Fases da apoptose de uma célula cardíaca.

Apoptose é o nome dado à morte celular programada. O processo é altamente organizado e preservado filogeneticamente e promove, de maneira ordenada, o suicídio da célula. A apoptose é intimamente ligada à proliferação celular; muitos dos genes que levam à proliferação podem também induzir à apoptose, dependendo do estímulo recebido. Na diferenciação dos organismos e formação dos tecidos, a proliferação celular precede a diferenciação e a apoptose tem como função eliminar as células excedentes no processo. Além disso, células que tiveram a estrutura ou o DNA alterado por estímulos nocivos (quebra de DNA, infecção viral) também sofrem apoptose. Dessa forma, o processo pode ser compreendido como um mecanismo de manutenção da qualidade dos tecidos, eliminando as células danificadas.

Para o surgimento do câncer, é necessário que uma célula danificada por uma mutação permaneça viável, isto é, funcionante no que diz respeito à sua manutenção, e que se prolifere de maneira desordenada. A proliferação desordenada e a tendência à imortalidade de um clone celular defeituoso são os dois principais mecanismos patogênicos do câncer. A apoptose, que normalmente regularia o processo de morte da célula defeituosa, é falha em um grande número de neoplasias. Para compreender como as falhas na apoptose podem levar ao surgimento do câncer, é necessário detalhar o processo, identificando os principais genes envolvidos.

 Família Bcl-2.

A família de proteínas Bcl-2 atua no início do processo de apoptose, definindo se a célula entrará em morte programada após o estímulo nocivo inicial. Assim, os membros da família podem ter atividade pró-apoptótica ou anti-apoptótica.

As proteínas pró-apoptóticas BAX e BAK pertencem à essa família. Sua ação é inicada após a recepção de sinal de morte celular e ativa a apoptose lingando-se a receptores da membrana mitocondrial, que com a ação das caspases (ver abaixo), formará os apoptossomos. Células deficientes nas proteínas BAX e BAK são resistentes a múltiplos estímulos de morte celular.

As proteínas BCL-2, BCL-Xl e MCL-1 têm função antiapoptótica e também pertencem à essa família. Essas proteínas inativam as proteínas BAX e BAK, impedindo o processo apoptótico. Aproximadamente 80% dos cânceres de mama expressa Bcl-2.

Caspases

As caspases são proteínas pró-apoptóticas, implicadas também no processo inflamatório normal. Essas enzimas funcionam após receberem sinais pró-morte celular e tanto iniciam os mecanismos bioquímicos que levam ao processo de apoptose, como amplificam o efeito desses mecanismos após eles serem iniciados, através do “desmanche” das estruturas celulares. Com base nessas duas atividades, as caspases são classificadas como caspases iniciadoras e caspases efetoras.

p53

O gene p53, ou proteína p53, é um fator de transcrição que regula o ciclo celular, funcionando como um gene supressor tumoral. A perda da função do p53 ocorre em várias neoplasias. O p53 foi denominado como o “guardião do genoma” referindo-se a sua função de conservar a estabilidade e previnir mutações do genoma. O gene p53 localiza-se no braço curto do cromossomo 17 (17p13.1).

O p53 é promove a apoptose ou interrrompe o ciclo celular antes da duplicação da célula. Existe uma variedade de estímulos que ativa o gene p53, incluindo hipóxia celular, dano do DNA e anormalidades do ciclo celular. A proteína estabilizadora MDM2 normalmente está ligada ao p53, inativando-o e transportando a p53 do núcleo celular para o citosol, onde ele é degradado. Após o estímulo inicial, a proteína p53 é fosforilada e rompe-se sua ligação com o MDM2. A proteína p53 pode, então, ligar-se ao DNA da célula, causando de genes que causam a interrupção do ciclo celular, apoptose e inibição da angiogênese. O gene p21 é um dos genes ativados pelo p53. Sua proteína p21, por sua vez, interage com a proteína estimuladora da divisão celular (cdk2), interrompendo o ciclo celular.

A Síndrome de Li-Fraumeni é caracterizada pelo surgimento de diversas neoplasias no início da idade adulta. Ela se deve à inativação de uma das cópias do gene p53.

Rb

O gene supressor tumoral Rb expressa a proteína retinobalstoma, que funciona como um mecanismo de checagem entre as fases G1 e S do ciclo celular. Ela medeia seus efeitos pela interação com a família de fatores de transcrição E2F, que assim não têm acesso à cromatina. Dessa forma, os genes que regulam a passagem da célula da fase G1 para a fase S não são transcritos. A perda do gene Rb está associada à proliferação celular e aumento da apoptose. A perda de E2F está relacionada ao surgimento de diversos tipos de tumores e uma diminuição da apoptose.

c-Myc

O oncogene c-Myc é um potente indutor da proliferação celular e da apoptose. Sua mutação é comumente associada ao linfoma de Burkitt.

ATM

O gene ATM (ataxia-telangiectasia mutado) é um gene supressor tumoral localizado no braço longo do cromossomo 11 (11q22.3). A proteína ATM tem função de quinase e interage com as proteínas de progressão do ciclo celular BRCA1, p53, CHK2,  com as proteínas de checagem RAD17, RAD9 e a proteína de reparo do DNA NBS1. O gene ATM aumenta sua expressão como resposta após o dano ao DNA causado por radiação ionizante, com a função de interrupção do ciclo celular. A proteína-quinase ATM, junto com a proteína-quinase ATR, é comprrendida como um dos principais controladores dos caminhos de sinalização do ciclo celular necessários para o reparo do DNA e para a estabilidade do genoma. Vários estudos demonstram a associação entre a mutação de uma das cópias do gene ATM suscetibilidade aumentada à radiação ionizante e câncer de mama. A ataxia-telangiectasia é causada pela mutação das duas cópias do gene ATM. Nessa condição, ocorre degeneração do cerebelo, por morte aumentada e inadequada das células de Purkinje, e atelectasias cutâneas.

Conclusão

As células cancerosas freqüemente exibem falhas na apoptose, por expressão aumentada de oncogenes ou diminuição de função ou perda de genes supressores tumorais. A recepção de sinais que estimulem a morte celular e a cascata de eventos que levam à apoptose hoje se constituem em importantes alvos na pesquisa de novas drogas antineoplásicas.

Ref.: 1, 2.

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